La recherche des causes de la Maladie de Charcot est un priorité pour permettre de mettre au point un traitement. Nous vous présentons les grandes pistes de recherche.

vidéo (en anglais) expliquant les modifications retrouvées dans les motoneurones sur le site de l’association de patients belge: Ligue SLA
Le journal Nature outlook a publié en octobre 2017 un numéro spécial très détaillé (en anglais)

I Recherche sur les facteurs déclenchant la maladie

  • Facteurs génétiques :

Il existe des formes héréditaires (moins de 10%) et des formes sporadiques mais leur manifestation clinique est identique. Le premier gène a été identifié en 1993 (mutations du SOD-1).

Cela a permis de créer des modèles expérimentaux de type cellulaire ou animal d’où viennent la plus grande partie de ce que nous avons appris depuis 20 ans sur les mécanismes pathologiques de la SLA qu’elle soit sporadique ou héréditaire.

Grâce à une recherche importante ces dernières années, plusieurs nouveaux gènes ont déjà été identifiés, dont les gènes TDP43/TARDBP et FUS/ TLS, leur particularité est que dans les SLA présentant cette mutations, on retrouve des inclusions anormales de protéines dans les motoneurones, ces inclusions anormales sont également retrouvées chez les malades à formes sporadiques.

Encore plus récemment, il a été aussi découvert sur un autre gène le C9ORF72, une expansion répétée d’un hexanucléotide (hexa : six, nucléotide : composé organique constitutif du matériel génétique : les acides nucléiques (ADN, ARN)). Cette mutation est particulièrement intéressante :
la plus fréquente (environ 45%) des formes familiales
la cause la plus fréquente des formes sporadiques car elle aussi retrouvée dans presque 10% des cas.

  • Facteurs environnementaux et liés au style de vie :

Même si aucun d’entre eux n’a été formellement incriminé pour le moment, l’exposition à certains facteurs environnementaux pourrait augmenter la susceptibilité d’un individu à développer la SLA. Parmi ceux qui sont évoqués il y a entre autres :

Une activité physique très importante, des traumatismes répétés, certains produits agricoles chimiques.

Bien qu’aucune cause environnementale directe n’ait été retenue, les recherches épidémiologiques effectuées partout dans le monde démontrent d’’une manière constante que les facteurs environnementaux peuvent jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie. Il est possible qu’ils agissent de concert dans le dysfonctionnement des motoneurones en les rendant plus susceptibles aux mécanismes cellulaires.

D’autres éléments pourraient, en revanche, avoir une action protectrice. Plusieurs études portant sur l’impact du régime alimentaire dans la survenue de la SLA, suggèrent qu’un régime riche en vitamine E et en acides gras insaturés réduirait les risques de déclencher la maladie, mais aucune preuve formelle n’a été établie dans ce sens non plus.

II Recherche sur les facteurs qui induisent la mort des motoneurones

Plusieurs mécanismes sont suspectés d’être à l’origine de l’atteinte spécifique des motoneurones. Ce sont des cibles de recherches privilégiées pour avancer dans le développement d’un traitement efficace.

  • Un phénomène de toxicité au niveau des synapses

Les synapses (schéma) sont les points de connexion entre les neurones. Au niveau des synapses, il va y avoir une accumulation de neurotransmetteurs qui vont altérer et et de détruire les neurones. Le glutamate est un neurotransmetteur qui s’accumule et devient toxique. Le riluzole agit sur cette toxicité en ciblant cet excès d’acide glutamique. C’est, à l’heure actuelle, le seul traitement qui a démontré une efficacité contre placebo mais elle est modeste, 3 mois de plus de survie en moyenne.

  • L’activation des cellules immunitaires

Les cellules immunitaires (schéma) assurent normalement la défense et la protection du cerveau et de la moelle épinière contre toute sorte d’attaques ou stress. Mais sous les conditions d’une dégénérescence chronique des motoneurones, comme dans la SLA, on estime que cette réponse inflammatoire devient elle-même dangereuse et responsable de la production de substances toxiques pour les motoneurones.

Des études sur des modèles de souris SLA montrent que les neurones moteurs ne meurent probablement pas tout seuls, mais que les cellules entourant ces neurones atteints peuvent fortement y contribuer. C’est particulièrement vrai pour ce qui concerne les gènes mutés dans la SLA car ils ne sont pas présent simplement dans les neurones moteurs mais aussi dans les cellules environnantes qui normalement ont une fonction de support ou appartiennent au système immunitaire. Ces cellules devenant toxiques pour le neurone, contribuent à former un cercle vicieux qui pourrait expliquer la nature progressive de la SLA.

D’un point de vue thérapeutique, ceci signifie qu’on pourrait également essayer d’agir sur l’environnement du neurone moteur pour le rendre moins toxique et ralentir ainsi sa dégénérescence.

  • Les mitochondries dans les motoneurones

Véritables piles énergétiques de nos cellules, elles sont tout particulièrement sollicitées par les motoneurones. Des études effectuées sur des souris montrent que les signes les plus précocement observés dans le développement de SLA sont les anomalies mitochondriales. Ces dernières surviennent bien avant l’apparition d’une faiblesse musculaire.

  • L’agrégation des protéines

Un nouvel axe de recherche porte sur l’accumulation de protéines anormales intracellulaires retrouvée dans la SLA mais aussi dans d’autres maladies neurodégénératives très fréquentes comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson mais aussi très rares comme la maladie de Creutzfeld Jacob (maladie à prions). Les protéines deviennent anormales parce qu’elles changent de conformation, elles vont de ce fait s’agréger voire se propager (phénomène décrit pour les protéines prion) et devenir toxiques pour la cellule. Le TDP-43 est une protéine retrouvée sous forme d’agrégats dans les motoneurones des malades. Prévenir l’apparition de ces agrégats fait partie des stratégies de traitements envisageables.

  • Les anomalies de la jonction neuromusculaire

Elles existent chez les malades et pourraient contribuer à l’altération de la fonction motrice, il a été montré une surexpression d’une protéine ( Nogo- A) au niveau musculaire qui pourrait être nocive, les essais anti Nogo- A ne sont pas concluants pour l’instant.

  • Les anomalies de transport

Le neurone est une cellule unique en son genre, elle possède un axone, prolongement du corps cellulaire d’une longueur qui peut dépasser un mètre. Des déficits du transport dans les axones sont décrits dans la SLA .